Une personne sur dix semble présenter une résistance aux agonistes du GLP-1 comme l'Ozempic (étude)

Diabète : des variants du gène PAM responsables d’une « résistance au GLP-1 »

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Plus d’un quart des personnes atteintes de diabète de type 2 prennent des agonistes des récepteurs du GLP-1, mais ces médicaments couramment utilisés contre le diabète pourraient ne pas être aussi efficaces chez les personnes présentant certaines variantes génétiques, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de Stanford Medicine aux Etats-Unis.

Ces variants génétiques, présents chez environ 10% de la population générale, provoquent un phénomène surprenant et encore mystérieux que les chercheurs appellent « résistance au GLP-1 » : les taux de l'hormone GLP-1 (peptide-1 similaire au glucagon), qui aide à réguler la glycémie, sont plus élevés mais moins efficaces sur le plan biologique.

On ne sait pas encore clairement si ces variants affectent la perte de poids induite par ces médicaments, tels que l'Ozempic et le Wegovy, qui sont de plus en plus prescrits pour traiter l'obésité. Ils sont généralement pris à des doses plus élevées pour la perte de poids que pour le diabète.

Cette nouvelle étude, publiée le 10 avril 2026 dans Genome Medicine (DOI : 10.1186/s13073-026-01630-0), s'est concentrée sur la régulation de la glycémie. Il s'agit d'un effort international qui s'est étendu sur une décennie et qui a impliqué des expériences sur des humains et des souris ainsi que l'analyse des données issues d'essais cliniques sur des médicaments antidiabétiques.

« Dans certaines expériences, nous avons constaté que les personnes présentant ces variants n’étaient pas en mesure de réduire leur glycémie aussi efficacement après six mois de traitement », a déclaré la Dre Anna Gloyn, professeure de pédiatrie et de génétique, et l’une des auteurs principales de l’étude. À ce stade, un médecin modifierait probablement le traitement médicamenteux du patient. Savoir à l'avance qui est susceptible de répondre au traitement aiderait les patients à recevoir plus rapidement les médicaments adaptés — un pas vers la médecine de précision, a déclaré la Dre Gloyn.

Etude suisse en partie

L'autre auteur principal est le Dr Markus Stoffel, docteur en médecine, professeur en maladies métaboliques à l'Institut des sciences moléculaires de la santé de l'ETH Zurich (EPFZ), en Suisse. Les auteurs principaux de l'étude sont Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologue et chercheur clinique à l'université d'Adélaïde en Australie et ancien stagiaire auprès de la Dre Gloyn, ainsi qu'Elisa Araldi, PhD, professeure agrégée de médecine et de chirurgie à l'université de Parme en Italie et ancienne stagiaire auprès du Dr Stoffel.

« Lorsque je traite des patients à la clinique du diabète, je constate une grande variation dans la réponse à ces médicaments à base de GLP-1 et il est difficile de prédire cette réponse sur le plan clinique », a déclaré Dr Umapathysivam. « C'est la première étape pour pouvoir utiliser le profil génétique d'une personne afin de nous aider à améliorer ce processus décisionnel. »

Cette étude est la première enquête approfondie sur la résistance au GLP-1, mais les chercheurs n’ont pas encore réussi à cerner le mécanisme.
« C’est la question à un million de dollars », a déclaré Dre Gloyn. « Nous avons passé en revue cette liste exhaustive de toutes les façons dont nous pensions que la résistance au GLP-1 pouvait se manifester. Quoi que nous ayons fait, nous n’avons pas réussi à déterminer précisément pourquoi ils sont résistants. »

Une résistance inattendue

Les chercheurs se sont intéressés à deux variants génétiques qui altèrent le fonctionnement d’une enzyme appelée PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase), la seule capable d’activer de nombreuses hormones dans l’organisme, dont le GLP-1.
« La PAM est une enzyme vraiment fascinante, car c’est la seule dont nous disposons qui soit capable d’un processus chimique appelé amidation, qui augmente la demi-vie ou la puissance des peptides biologiquement actifs », a déclaré la Dre Gloyn.

« Nous avons pensé que si cette enzyme posait problème, de nombreux aspects de la biologie ne fonctionneraient pas correctement. »

En effet, on savait que les variants de la PAM étaient plus fréquents chez les personnes diabétiques ; Dre Gloyn avait démontré qu’ils entravaient la sécrétion d’insuline par le pancréas. Les chercheurs se sont demandé si cette anomalie génétique affectait également le GLP-1, une hormone intestinale qui joue un rôle important dans le contrôle de la glycémie après un repas en stimulant la sécrétion d’insuline, en ralentissant la vidange gastrique et en réduisant l’appétit. Les médicaments agonistes des récepteurs du GLP-1 agissent en imitant cette hormone.

Ils ont recruté des participants adultes présentant ou non une variante PAM connue sous le nom de p.S539W, leur ont fait boire une solution sucrée et ont mesuré leur glycémie toutes les cinq minutes pendant les quatre heures suivantes. (Ils ont étudié des participants non diabétiques, car la maladie introduit davantage de variables de confusion.)

Les chercheurs soupçonnaient que les personnes présentant la variante PAM auraient des taux de GLP-1 plus faibles dans le sang, peut-être parce que la forme non amidée serait moins stable.

« Ce que nous avons en réalité observé, c’est qu’ils présentaient des taux de GLP-1 plus élevés », a déclaré la Dre Gloyn. « C’était le contraire de ce que nous pensions trouver. »

« Bien que les personnes présentant le variant PAM aient des taux circulants de GLP-1 plus élevés, nous n’avons constaté aucun signe d’activité biologique accrue. Elles ne réduisaient pas leur glycémie plus rapidement. Il fallait davantage de GLP-1 pour obtenir le même effet biologique, ce qui signifie qu’elles étaient résistantes au GLP-1. »

À la recherche d’une confirmation

Les résultats étaient si surprenants que l’équipe de la Dre Gloyn a passé les années suivantes à les confirmer.
« Nous ne comprenions pas ce phénomène, c'est pourquoi nous avons exploré autant d'approches différentes que possible pour vérifier s'il s'agissait bien d'une observation solide », a-t-elle déclaré.

Ils ont collaboré avec des chercheurs de Zurich qui étudiaient des modèles murins chez lesquels le gène PAM avait été inactivé. Ces souris présentaient également des signes de résistance au GLP-1 : des taux élevés de GLP-1 qui ne contribuaient pas à réguler la glycémie.

L'une des principales fonctions du GLP-1 — et des médicaments qui l'imitent — consiste à ralentir le transit des aliments dans l'estomac, processus appelé « vidange gastrique », ce qui favorise à la fois la régulation de la glycémie et la perte de poids. Les chercheurs ont constaté que les souris dépourvues du gène PAM présentaient une vidange gastrique plus rapide. L'administration d'un agoniste des récepteurs du GLP-1 à ces souris n'a pas ralenti leur vidange gastrique.

Ils ont également observé une réponse moindre au GLP-1 dans le pancréas et l'intestin de ces souris, ce qui indique une résistance au GLP-1, bien qu'il n'y ait eu aucun changement dans l'expression des récepteurs du GLP-1 dans ces tissus.

En collaboration avec des chercheurs de Copenhague, ils ont démontré qu'une anomalie du gène PAM n'altère ni la capacité des récepteurs du GLP-1 à se lier au GLP-1, ni la manière dont l'hormone transmet ses signaux via le récepteur. Cela suggère que la résistance au GLP-1 apparaît plus en aval.

Les résultats peuvent varier

Afin de déterminer si la résistance au GLP-1 se traduisait par des différences thérapeutiques, les chercheurs ont examiné les données issues de plusieurs essais cliniques portant sur des agonistes des récepteurs du GLP-1 chez des personnes diabétiques. Dans une méta-analyse de trois essais, regroupant au total 1119 participants, les personnes présentant des variants du gène PAM ont montré une moindre réponse aux médicaments et ont moins bien réussi à réduire leur taux d’HbA1c, un indicateur de la glycémie moyenne. Environ un quart des non-porteurs ont atteint l'objectif recommandé d'HbA1c après six mois de traitement, contre 11,5 % des participants présentant la variante p.S539W et 18,5 % de ceux présentant la variante p.D563G.

Les participants porteurs de ces variants n'ont pas réagi différemment aux autres traitements courants du diabète, notamment les sulfonylurées, la metformine et les inhibiteurs de la DPP-4.

« Ce qui était vraiment frappant, c'est que nous n'avons constaté aucun effet lié à la présence d'un variant sur la réponse à d'autres types de médicaments antidiabétiques », a déclaré Dre Gloyn. « Nous pouvons voir très clairement que cela est spécifique aux médicaments qui agissent par le biais de la pharmacologie des récepteurs du GLP-1. »

Dans deux autres essais cliniques, financés par des laboratoires pharmaceutiques, qui n’ont pas été inclus dans la méta-analyse en raison de différences méthodologiques, les réponses aux médicaments étaient similaires entre les porteurs et les non-porteurs. Ces essais utilisaient des agonistes du récepteur du GLP-1 à action prolongée, a précisé Dre Gloyn, ce qui pourrait aider à contrer la résistance au GLP-1.

Un casse-tête complexe

L'équipe de la Dre Gloyn a observé pour la première fois une résistance au GLP-1 il y a près de dix ans, avant que les agonistes des récepteurs du GLP-1 ne suscitent un engouement en tant que médicaments amaigrissants. Seuls deux des essais cliniques analysés dans le cadre de cette étude fournissaient des données sur le poids, qui ne montraient aucune différence de perte de poids entre les personnes présentant ou non des variants du gène PAM ; toutefois, ces données sont trop limitées pour être concluantes, a déclaré Dre Gloyn.

Il existe probablement une mine de données issues d'essais cliniques sur la manière dont la génétique influence diverses réponses aux agonistes des récepteurs du GLP-1, y compris la perte de poids, bien que ces données aient été difficiles à obtenir.

« Il est très courant que les laboratoires pharmaceutiques collectent des données génétiques sur leurs participants », a-t-elle déclaré. « Pour les nouveaux médicaments à base de GLP-1, il serait utile d'examiner s'il existe des variants génétiques, comme ceux du gène PAM, qui expliquent la faible réponse à ces médicaments. »

Pour l'instant, le mécanisme à l'origine de la résistance au GLP-1 reste inexpliqué, mais il est probablement complexe et multifactoriel, a déclaré Dre Gloyn. Elle compare ce phénomène à la résistance à l'insuline, qui n'est toujours pas entièrement comprise plusieurs décennies après sa découverte. Néanmoins, les scientifiques ont trouvé des moyens de traiter la résistance à l'insuline.

« Il existe toute une classe de médicaments qui sont des sensibilisateurs à l'insuline ; nous pourrions donc peut-être développer des médicaments qui permettront aux personnes d'être sensibilisées aux GLP-1 ou trouver des formulations de GLP-1, comme les versions à action prolongée, qui contournent la résistance au GLP-1 », a-t-elle déclaré.

Des chercheurs de l’université d’Oxford, de l’université de Dundee, de l’université de Copenhague, de l’université de Colombie-Britannique, de l’hôpital Churchill, de l’université de Newcastle, de l’université de Bath et de l’université d’Exeter ont également contribué à ces travaux.

Cette étude a bénéficié d’un financement de Wellcome, du Medical Research Council, du programme Horizon 2020 de l’Union européenne, des National Institutes of Health (subventions U01-DK105535, U01-DK085545 et UM-1DK126185), le Centre de recherche biomédicale d’Oxford du National Institute for Health Research, les Instituts de recherche en santé du Canada, la Fondation Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim et Diabetes Australia.

A retenir :

• Environ 10% de la population présente des variants du gène PAM responsables d’une « résistance au GLP-1 », dans laquelle l’hormone GLP-1 est moins efficace malgré des taux plus élevés.
• Les médicaments à base de GLP-1 sont moins efficaces chez ces personnes, ce qui se traduit par un moins bon contrôle glycémique par rapport aux autres.
• Implication : la génétique pourrait orienter les choix thérapeutiques, bien que le mécanisme reste à élucider.

Questions fréquentes :

Qu'est-ce que la résistance au GLP-1 ?
Il s'agit d'un état dans lequel l'hormone GLP-1 est présente à des taux plus élevés mais a un effet biologique réduit, ce qui entraîne un contrôle moins efficace de la glycémie.

Quelle est la fréquence des variants génétiques liés à cette résistance ?
On les retrouve chez environ 10 % de la population.

Les médicaments à base de GLP-1, comme l'Ozempic ou le Wegovy, sont-ils moins efficaces chez certaines personnes ?
Oui, les personnes présentant ces variants peuvent réagir moins efficacement, notamment en ce qui concerne la réduction de la glycémie. Les informations sur la perte de poids ne sont pas encore très claires.

Cela affecte-t-il d'autres médicaments contre le diabète ?
Non, cette réponse réduite semble spécifique aux médicaments à base de GLP-1, et non aux traitements tels que la metformine ou les sulfonylurées.

Qu'est-ce que cela signifie pour le traitement futur du diabète ?
Cela pourrait déboucher sur une médecine personnalisée, où les tests génétiques aideraient à choisir le traitement le plus efficace pour chaque patient.

DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0

Le 13 avril 2026. Source: Communiqué de presse en anglais de l'Université de Stanford, traduction via Deepl (version payante). Les sections "A retenir" et "Questions fréquentes (FAQ) ont été créées avec un outil d'IA comme ChatGPT, avec un contrôle final par Xavier Gruffat (pharmacien).