Alzheimer: la principale théorie est de plus en plus contestée


LONDRES - Et si la recherche anti-Alzheimer suivait une fausse piste depuis des décennies? La principale hypothèse sur le fonctionnement de la maladie est remise en cause par une nouvelle étude.

Qualifiée de "cascade amyloïde", cette hypothèse sert de base à l'essentiel des recherches contre la maladie depuis une vingtaine d'années, avec un succès quasiment inexistant pour l'heure. Car la maladie d'Alzheimer a beau être la démence la plus connue et la plus fréquente, on ignore largement ses causes et mécanismes précis.

Parmi les certitudes, on sait que les malades présentent systématiquement des plaques de protéines, dites amyloïdes, qui se forment autour de leurs neurones et les détruisent à terme.

Mais s'agit-il d'une cause primaire ou de la conséquence d'autres phénomènes? L'hypothèse de la "cascade" fait le premier pari: toute la maladie découlerait de la formation de ces plaques.

Or, une trentaine d'année après sa formulation par le biologiste britannique John Hardy, cette théorie fait de moins en moins consensus chez les scientifiques.

A l'intérieur des neurones

Dernier travail en date à remettre en cause le rôle premier des plaques amyloïdes, une étude publiée jeudi dans la revue Nature Neuroscience laisse penser que le processus de la maladie démarrerait à l'intérieur des neurones et non à l'extérieur.

Réalisée sur des souris génétiquement modifiées pour induire un équivalent de la maladie d'Alzheimer, cette étude met en avant un dysfonctionnement des lysosomes. Cette petite partie du neurone lui sert à "digérer" des composants inutiles ou dégradés.

Les chercheurs ont établi que ces lysosomes s'abîment et perturbent le fonctionnement du neurone. Surtout, ce mécanisme provoque l'apparition de filaments d'amyloïdes dans la cellule, bien avant l'apparition de plaques à l'extérieur: les auteurs font donc l'hypothèse que ces dernières sont une conséquence et non une cause.

"Ces nouveaux éléments bouleversent ce que l'on pense sur la progression de la maladie d'Alzheimer", a résumé dans un communiqué le biologiste américain Ralph Nixon, qui a supervisé cette étude au sein de l'université de New York.

En réalité, ces travaux ne changent pas à eux seuls la donne, car il faudra confirmer que les mêmes mécanismes sont à l'oeuvre chez l'humain. Mais cette étude s'inscrit dans un mouvement plus général de remise en cause de la théorie de la cascade amyloïde depuis quelques années.

Trois maladies d'Alzheimer?

Derrière ce scepticisme, il y a un constat. Alors que cette théorie a guidé quasiment tous les efforts de l'industrie pharmaceutique contre la maladie, aucun traitement n'a fait ses preuves en visant à empêcher la formation de plaques amyloïdes.

Seul un médicament développé par l'américain Biogen a été approuvé, en 2021, par les autorités américaines, mais son intérêt reste très contesté au sein de la communauté scientifique.

Faut-il pour autant rejeter en bloc cette hypothèse? Non, disent certains chercheurs, qui évoquent plutôt un rééquilibrage des connaissances.

"Il y a toujours beaucoup de preuves de l'intérêt de l'hypothèse de la cascade amyloïde pour expliquer la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer", avance auprès de l'AFP la neurologue britannique Tara Spire-Jones. "Mais l'amyloïde est loin de tout expliquer."

L'une des manières de réconcilier ces positions, c'est d'envisager qu'il existe plusieurs formes de la maladie d'Alzheimer, dans lesquelles la cascade amyloïde joue un rôle plus ou moins important.

C'est l'idée formulée fin 2021 par des chercheurs européens, qui ont passé en revue quelque 200 études sur la maladie d'Alzheimer, puis publié leurs conclusions dans le journal Nature Reviews Neuroscience. Ces chercheurs, emmenés par l'italien Giovanni Frisoni, suggèrent de diviser les maladies d'Alzheimer en trois grandes catégories.

Dans la première, la cascade amyloïde serait bien le mécanisme principal. Mais cela représenterait une minorité de patients, souvent atteints d'une forme précoce avant 50 ans, et chez qui le rôle d'une mutation génétique précise semble avéré.

En revanche, la dernière catégorie, dans laquelle le rôle des plaques amyloïdes serait le moins déclencheur, concernerait de loin le plus grand nombre de patients: environ la moitié. Cette nouvelle façon de voir pourrait "accélérer le développement de stratégies pour prévenir et traiter la maladie d'Alzheimer", concluent les chercheurs.

Le 2 juin 2022. Sources : Keystone-ATS. Crédits photos: Adobe Stock, Pixabay ou Pharmanetis Sàrl (Creapharma.ch).

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